La evaluación de ctDNA de Signatera revela una estratificación aguda del riesgo de recurrencia en cáncer de mama avanzado HR+/HER2-

La detección de enfermedad residual molecular (MRD) ha emergido como un indicador pronóstico crítico para el manejo del cáncer de mama en etapa temprana. Los hallazgos recientes del ensayo de fase III PALLAS de Natera, presentados en el Simposio de Cáncer de Mama de San Antonio, demuestran evidencia convincente de que el estado de MRD—medido mediante secuenciación genómica Signatera—redefine fundamentalmente cómo los clínicos deben evaluar el riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de mama HR+/HER2- en etapa II-III que reciben terapia combinada endocrina y dirigida.

La paradoja clínica: la negatividad de MRD indica una protección fuerte, la positividad señala peligro

El análisis de biomarcadores del ensayo con 420 pacientes en EE. UU. revela un patrón de estratificación sorprendente. Aproximadamente el 92% de los pacientes lograron un estado negativo de MRD en la línea base (antes o al inicio temprano de la terapia con palbociclib y endocrina), y estos individuos experimentaron un intervalo libre de recurrencia distante (DRFI) de 93% a cinco años. Esta negatividad indica una tasa de recurrencia notablemente baja—superando sustancialmente la estratificación de riesgo tradicional por sí sola.

El hallazgo inverso resulta igualmente impactante: el 8% de los pacientes que eran MRD-positivos en la línea base enfrentaron un riesgo dramáticamente elevado, con un DRFI a cinco años que cayó a solo 28%. Esto representa una razón de riesgo de aproximadamente 15 en comparación con los pacientes con MRD-negativo, indicando que la positividad de MRD en la línea base es un predictor extraordinariamente potente de enfermedad metastásica distante.

La negatividad sostenida de MRD refuerza la protección a largo plazo

Al final del tratamiento (EOT), tras dos años de terapia combinada con palbociclib y manejo endocrino, los pacientes con MRD-negativo lograron un DRFI a cinco años del 95%—una mejora respecto a la línea base, sugiriendo que la negatividad sostenida aumenta la confianza clínica. Mientras tanto, los pacientes con MRD-positivo en EOT demostraron un DRFI a cinco años de solo 32%, con razones de riesgo que superan las 20 en comparación con los pacientes con MRD-negativo.

Esta separación de riesgo supera con creces lo que las características clínico-patológicas tradicionales ofrecen en aislamiento. En todos los puntos de medición—línea base, a los aproximadamente seis meses de tratamiento (C6D1), y al EOT—el estado de ctDNA de Signatera mantuvo una asociación consistente y robusta con los resultados de recurrencia, incluso tras ajustes estadísticos por variables pronósticas convencionales.

Implementación clínica: personalización de la estrategia postquirúrgica en cáncer de mama

El ensayo PALLAS incluyó pacientes con cáncer de mama en etapa II-III HR+/HER2- aleatorizados para recibir dos años de palbociclib (un inhibidor de CDK4/6) combinado con terapia endocrina. Las evaluaciones de MRD mediante Signatera se realizaron en tres puntos postoperatorios estandarizados, creando un perfil de riesgo longitudinal para cada paciente.

Estos hallazgos traslacionales apoyan un enfoque integrador: incorporar las pruebas de MRD en los flujos de trabajo de evaluación de riesgo postquirúrgico permite una estratificación más granular de los pacientes. La negatividad de MRD—particularmente cuando se mantiene durante todo el tratamiento—ofrece una fuerte tranquilidad pronóstica y una posible oportunidad para discutir la desescalada de la terapia. Por otro lado, la positividad de MRD, con razones de riesgo que oscilan entre 13.4 y 21.5 en los diferentes puntos, identifica a un grupo que requiere una vigilancia intensificada o estrategias de intensificación del tratamiento.

Los datos de cohortes internacionales paralelas aún están en análisis y se reportarán posteriormente, potencialmente ampliando la aplicabilidad de estos hallazgos en diversos entornos y poblaciones sanitarias.

La capacidad de traducir estos conocimientos de MRD en la práctica clínica representa un paso significativo hacia el manejo personalizado del cáncer de mama en etapa temprana, avanzando más allá de las estrategias adyuvantes de talla única hacia decisiones informadas molecularmente.