الأدوية النووية الصغيرة تنتقل من المختبر إلى العيادة، ولا تزال بحاجة إلى تجاوز العقبات والصعوبات في عملية التصنيع.

ما هي التحديات التي تواجه السيطرة على الشوائب في صناعة الأدوية الصغيرة النووية؟

صحيفة كوتشاكونغبان اليومية، 17 مارس، مراسلها شي شي يون “بحلول عام 2025، أصبح من المعروف أن تيربوتيد (بمبيعات تصل إلى 36.5 مليار دولار) لشركة ليللي سيصبح ‘ملك الأدوية’ العالمي، وعندما تتغير الأحوال، يمكن أن يتحول الأمر إلى أدويةنا الصغيرة النووية.” هكذا قال مسؤول في شركة أدوية بابتسامة لمراسل صحيفة كوتشاكونغبان اليومية.

حاليًا، فإن أكثر الأدوية الصغيرة النووية مبيعًا على مستوى العالم قد دخلت فقط نادي الـ20 مليار دولار، ومن الواضح أن هناك طريقًا طويلاً أمامها لتصل إلى مبيعات تتجاوز المئة مليار دولار.

عند استعراض مسيرة تطور الأدوية الصغيرة النووية، نرى أن الطريق لم يكن سهلاً منذ البداية، حيث بدأ الباحثون في سبعينيات القرن الماضي بتقديم مفهوم الحمض النووي المضاد (الآر إن إيه المعاكس)، وحتى بعد عشرين عامًا، لم يتم الموافقة على أول دواء ASO في العالم إلا بعد، وبدت وكأنها ستنال جائزة نوبل (حيث فاز عالمان بجائزة نوبل لاكتشافهما آلية تداخل RNA لأول مرة في الديدان الخيطية)، لكن في حوالي عام 2010، بسبب مشاكل في التوصيل والثبات، دخلت في مرحلة ركود، حتى في عام 2014، مع اختراق تقنية توصيل GalNAc (N-乙酰半乳糖胺)، عادت إلى مسار تحقيق الأرباح التجارية.

“بعد سنوات من تراكم الخبرة في الصناعة، وإلى اليوم، ما هو أكبر حجم إنتاجي لدفعة واحدة من الأدوية الصغيرة النووية؟ بعد عمليات تنقية متعددة، إلى أي مستوى يمكن أن يظل نقاء المنتج ثابتًا عند أكثر من 90%؟ وبالنظر إلى اتجاهات الصناعة الحالية، كيف تتوقع أن تنخفض أسعار الأدوية الصغيرة النووية خلال 3-5 سنوات القادمة؟” عندما طرح رئيس مجلس إدارة العالم جيميا جين، والعالم الرئيسي في الشركة، تشن باي تشو، هذا السؤال خلال مؤتمر BIOCHINA2026 (الدورة الحادية عشرة) لصناعة الأدوية الحيوية، كان الحضور ممتلئًا، لكن الردود كانت قليلة.

تشين باي تشو يدرك جيدًا أن الأمر ليس أن الجميع لا يرغب في الإجابة، بل أن تطوير وصناعة الأدوية الصغيرة النووية يواجه بالفعل العديد من التحديات التي يصعب تلخيصها بكلمة واحدة.

▌أين يكمن الحل؟

تشير البيانات إلى أن الأدوية الصغيرة النووية، أو الأدوية ذات الأحماض النووية القصيرة، تتكون من سلاسل قصيرة من الأحماض النووية تتراوح بين عدة عشرات إلى مئات من النوكليوتيدات، وتعمل من خلال: تفاعل تسلسل معين من النوكليوتيدات مع mRNA، عبر كبت التعبير الجيني، مما يوقف إنتاج البروتين المستهدف، وبالتالي يعالج المرض.

بالنسبة للمعنى الضيق، يُقصد بالأدوية الصغيرة النووية تلك التي تعتمد على RNA التدخلية الصغيرة (siRNA)، بينما يشمل المعنى الواسع الأدوية المضادة للحمض النووي (ASO)، والmicroRNA (miRNA)، وsaRNA، وmRNA، وRNA الأدوية الموجهة، وغيرها. حاليًا، ينقسم الأدوية الصغيرة النووية بشكل رئيسي إلى نوعين: siRNA وASO.

مقارنة بالأدوية الصغيرة والجسيمات المضادة، تتميز الأدوية الصغيرة النووية بخصائص عالية التخصص والكفاءة، وقصر دورة التطوير، وقابلية التشكيل الدوائي، وقلة مقاومة الأدوية، وفعالية طويلة الأمد، ومع هذه المزايا، يُتوقع أن تصبح الأدوية الصغيرة النووية ثالث أكبر نوع من الأدوية بعد الأدوية الصغيرة والجسيمات المضادة.

حتى الآن، أظهرت الأدوية الصغيرة النووية قدراتها على استبدال العلاجات الحالية وملء الثغرات في المؤشرات العلاجية، حيث تم اعتماد أكثر من 20 نوعًا منها في جميع أنحاء العالم، وتسيطر عليها بشكل رئيسي الشركات الكبرى مثل ألينلام، إيونيس، وساريبتا، مع مؤشرات علاجية تتعلق بالأمراض الوراثية النادرة، بالإضافة إلى أمراض العيون والأمراض القلبية الوعائية وغيرها. وحتى الآن، لم يتم اعتماد أي دواء صغير نووي محلي الصنع في السوق.

“في الصين، الجميع يعمل بحماس، بما في ذلك ريبو بيو (06938.HK)، وبووانج للأدوية، وييكان للأدوية، وساننيو للأدوية (02257.HK)، وتينشنغ بو يوان (02137.HK)، والجميع جريء جدًا،** حيث يدخلون مباشرة في مسارات الأمراض الكبرى مثل أمراض القلب والكبد الوبائي ب، بينما كانت الشركات الكبرى التي حصلت على الموافقات في البداية تركز على الأمراض النادرة**.” هكذا قال مسؤول في شركة خلال تحقيق ميداني حديث مع صحيفة كوتشاكونغبان اليومية.

“لكن لتحقيق التفوق بسرعة، ليس الأمر سهلاً،** فمثلاً، في صناعة الأدوية الصغيرة النووية، فإن السيطرة على الشوائب أثناء عملية التوسعة الصناعية تمثل تحديًا كبيرًا. بشكل محدد، تتراكم الشوائب مع زيادة خطوات التصنيع، وتتشابه بشكل كبير مع هيكل المنتج المستهدف، مما يصعب فصله باستخدام الطرق التقليدية، وهذا لا يؤثر فقط على نقاء المنتج، بل قد يشكل أيضًا مخاطر أمنية محتملة**.” أضاف المسؤول.

مقارنة بالأدوية الصغيرة الكيميائية، فإن الهيكلية للأدوية الصغيرة النووية أكثر تعقيدًا، وتتنوع الشوائب بشكل كبير، بالإضافة إلى محدودية وسائل التنقية والتحليل، وتتميز عمليات التصنيع بخصوصية عالية. حاليًا، تُستخدم طريقة التفاعل على الحالة الصلبة باستخدام الأيزوفوسفات، والتي تتطلب عمليات معقدة وتكرارات كثيرة، مع ضرورة التحكم الدقيق في درجة الحرارة، وpH، ونسب المواد في كل خطوة.

يعتقد دونغ هوي فانغ، رئيس مركز أبحاث وتصنيع الأدوية الكبيرة في بوتن، أن التحدي الأبرز في انتقال الأدوية الصغيرة النووية من البحث المختبري إلى التطبيق الصناعي هو مرحلة التوسعة الصناعية، خاصة في بناء نظام مراقبة جودة شامل، وتطوير طرق التحليل، والتحقق من الشوائب الجديدة، وذوبان الشوائب الجديدة.

كما أشار إلى أن الأدوية الصغيرة النووية تحتاج إلى تعديل كيميائي لتعزيز مقاومة الإنزيمات المحللة للحمض النووي،** لكن إدخال تعديلات متعددة يزيد بشكل كبير من تعقيد عملية التصنيع، ويزيد من أنواع الشوائب المرتبطة، مما يفرض تحديات أكبر على تطوير العمليات والجودة في المراحل المبكرة من البحث**.

في فبراير من هذا العام، أصدر مركز تقييم الأدوية التابع لإدارة الغذاء والدواء الوطنية إرشادات تقنية مؤقتة لدراسة الأدوية الجديدة من الأحماض النووية الاصطناعية الكيميائية، حيث حُددت نسبة الشوائب المسموح بها في الأدوية الصغيرة النووية عند 0.2%، وهو أعلى بكثير من الحد المسموح به للأدوية الصغيرة الكيميائية.

قال وان جينتشياو، رئيس شركة سيندروم، إن هذه الإرشادات توفر لأول مرة توجيهات فنية واضحة ومتطلبات لتطوير الأدوية الصغيرة النووية، وتفتح “الطريق الأخير” من المختبر إلى العيادة، ويجب على الشركات دراستها بعناية.

“بالإضافة إلى تلبية متطلبات الجودة والاعتمادات،** يتعين على الشركات أيضًا التركيز على كفاءة البحث والتطوير والتحكم في التكاليف، خاصة في تحسين العمليات، حيث أن ذلك سيؤثر مباشرة على تقدم الأبحاث السريرية النهائية وتكلفة المنتج النهائي، ويجب التخطيط مسبقًا لذلك**. فعملية تحسين كاملة للعمليات غالبًا ما تستغرق من سنة إلى ثلاث سنوات أو أكثر لإكمالها. وإذا تأخرت في التنفيذ في المراحل اللاحقة، فسيكون التحدي أكبر بكثير.” قال وان جينتشياو.

كما حذر هوانغ يي، المدير العام لقسم الابتكار في شركة Guowei Pharmaceutical، من أن الأدوية الصغيرة النووية، بالإضافة إلى ضرورة وضع استراتيجيات CMC (الكيميائية، التصنيع، وضبط الجودة) مخصصة لكل مؤشر علاجي، فإن طرق التوصيل المختلفة تؤثر أيضًا بشكل مباشر على تصميم CMC. على سبيل المثال، يتطلب التوصيل عن طريق الاستنشاق التركيز على مكونات المساعدة التي قد تهيج الشعب الهوائية وتوافقها، بينما تتطلب طرق الحقن تحت الجلد أو الوريدي توازنًا بين استقرار الدواء وامتصاصه الحيوي. بالإضافة إلى ذلك، فإن فئات خاصة من المرضى مثل مرضى الثلاثة ارتفاعات (السكري، ارتفاع ضغط الدم، ارتفاع الكوليسترول) يكونون أكثر حساسية للآثار الجانبية، مما يتطلب من الشركات تعزيز الرقابة النوعية المستهدفة في عمل CMC.

اقترح زو شينغ، نائب المدير العام لشركة Lisu، أن المفتاح في صناعة الأدوية الصغيرة النووية يكمن في بناء منصة صناعية قياسية،** بحيث يتم الاعتماد على برمجيات صناعية موحدة في جميع مراحل الإنتاج، بهدف تحقيق “إنتاج بنقرة واحدة”، بدلاً من الاعتماد على شركة واحدة أو معدات محددة، مما يقلل المخاطر ويجعل الصناعة عملية نظامية متكاملة**.